Concept Clef

Au niveau cérébral, on retrouve différentes structures, notamment les mitochondries et les astrocytes.

Les mitochondries sont des organites qui produisent de l’énergie utilisable par la cellule. Le métabolisme mitochondrial permet entre autres d’assurer la modulation de l’activité exercée par les astrocytes sur les neurones et la transmission synaptique entre neurones.

Les astrocytes sont des cellules gliales du système nerveux central, soit des cellules qui forment l’environnement des neurones. Ces astrocytes apportent donc un support et une protection aux neurones et modulent leur activité. Aussi, elles utilisent le glucose pour produire de l’énergie grâce aux mitochondries. Cela passe donc par la glycolyse et le processus de la chaîne respiratoire mitochondriale.

Les neurones, quant-à eux, utilisent la phosphorylation oxydative (OXPHOS) via les mitochondries comme principale source d’énergie. Une perturbation de cette genèse énergétique peut donc avoir des conséquences sur le fonctionnement cellulaire.  Deux notions sont donc importantes à connaître ici : la glycolyse et la chaîne respiratoire mitochondriale.

Métabolisme du glucose 

Le glucose, glucide stocké sous la forme de glycogène chez les animaux, est utilisé par l’organisme dans plusieurs processus biologiques. En effet, le glucose permet notamment de subvenir aux besoins énergétiques de l’organisme en passant par la respiration aérobie, anaérobie ou la fermentation.

Plus précisément, les respirations et la fermentation permettent les respirations cellulaires mais utilisent soit des chaînes d’électrons soit des molécules cytosoliques. 

Afin d’être stocké et utilisé, le glucose subit des transformations regroupées sous le nom de métabolisme du glucose.

Ce métabolisme commence par ce qu’on appelle la glycolyse. Celle-ci s’effectue dans le cytosol grâce à diverses enzymes, et conduira à la production de pyruvate, en condition aérobique, ou de lactate, en condition anaérobique. (Figure 1)

La consommation d’une molécule de glucose permet de produire 2 molécules de pyruvate. La glycolyse permet également de produire des molécules riches en énergie comme l’ATP. En effet, l’ATP, ou adénosine triphosphate, permet d’apporter de l’énergie à la cellule en se libérant d’un phosphate, par hydrolyse, et devenant ainsi de l’ADP (adénosine diphosphate).

Cependant la glycolyse aérobique reste plus efficace que celle anaérobique puisque la première permet une production d’une trentaine de molécules d’ATP tandis que la seconde permet la production de 2 molécules d’ATP. (Figure 1)

Figure 1 : Produits de la glycolyse en aérobie et anaérobie

De plus, la glycolyse permet de produire des molécules de NADH, ou encore la forme réduite du nicotinamide adénine dinucléotide. Le NADH sert de coenzyme dans toutes cellules vivantes, et permet un transport d’électrons, notamment utilisé plus tard dans la chaîne respiratoire mitochondriale. (Figure 2)

Figure 2 : Destination et utilisation des différents produits de la glycolyse dans la cellule

Par la suite, dans le cadre aérobique, le pyruvate produit ira dans le cycle de Krebs.

Ce dernier, aussi appelé cycle de l’acide citrique, permet d’utiliser les produits de différentes voies métaboliques et de récupérer les électrons. Ils se retrouveront au niveau de la chaîne respiratoire mitochondriale sous la forme de coenzymes réduits tels que le NADH et FADH2 (forme réduite de la flavine adénine dinucléotide). (Figure 2)

Dans le cadre anaérobique, soit un manque d’oxygène, le pyruvate se transformera en lactate. Cette réaction se fait notamment au niveau du cerveau, de la peau, des muscles et des globules rouges.

Chaîne respiratoire mitochondriale

La chaîne respiratoire mitochondriale est un ensemble de complexes, d’enzymes, de transporteurs d’électrons et de navettes permettant le transport d’électrons (par le biais de cytochrome c et d’ubiquinones) et de protons (circulant à travers la membrane) afin de produire des molécules énergétiques utilisables mais aussi des molécules d’eau.

Cette chaîne utilise des produits de la glycolyse, comme le NADH, du cycle de Krebs ou encore de la béta-oxydation des acides gras.

Cette étude s'intéresse plus particulièrement au complexe I. Il correspond à la NADH déshydrogénase. Cette enzyme permet l’oxydation du NADH, pour le transformer en NAD. Les électrons de cette transformation sont donc envoyés vers le coenzyme Q10, qui correspond à une ubiquinone, un transporteur d’électrons.

Pour rappel, le NADH utilisé ici est produit par la glycolyse. 

Comme dans les complexes II et III, nous retrouvons ici une pompe à protons, qui permet de les éjecter dans l’espace intermembranaire. Cela va permettre à un gradient électrochimique de se mettre en place. 

Le gradient électrochimique permet alors d’activer la phosphorylation oxydative. Ce processus se retrouve directement lié à la chaîne respiratoire mitochondriale, permettant la production de molécules d’ATP par l’activation d’ATP synthase, qui phosphoryle l’ADP via le gradient d’électrons.

En plus de la chaîne respiratoire mitochondriale et de la glycolyse, des facteurs régulateurs sont à prendre en compte. En effet, la cellule peut produire ce qu'on appelle des ROS, soit des dérivés réactifs de l’oxygène (DRO ou reactive oxygen species en anglais). Il s'agit là d'espèces chimiques oxygénées, rendues très réactives par les électrons. Les ROS permettent, entre autres, la communication cellulaire.  Leur concentration tend à croître lors d’un stress et peut ainsi endommager les composants cellulaires (oxyder les protéines, l’ADN et les membranes cellulaires). On qualifie cela de stress oxydant.

Ces ROS sont produits notamment lors de la transformation de l’oxygène en énergie via la chaîne respiratoire mitochondriale (mROS).

Cependant, il est montré dans cette étude que l’un des effets du THC est la diminution de l’activité de cette chaîne respiratoire et a fortiori de la production des mROS.

Cette diminution de mROS traduit donc une augmentation du taux de dioxygène dans les cellules, puisque ce dernier ne peut être utilisé correctement. Cela entraîne alors une diminution du taux de HIF-1.

HIF-1 est ce qu’on appelle un facteur induit par l’hypoxie (Hypoxia Inducible Factors), facteur de transcription dans les tissus en situation d’absence de dioxygène. En temps normal, une augmentation de HIF-1 permet une augmentation de la glycolyse, afin que de l’énergie soit apportée à la cellule en absence d’oxygène.

Le métabolisme du glucose est donc essentiel à la cellule. Le glucose va médier, par diverses réactions, l’apport de l’énergie aux astrocytes et aux neurones, afin que ces derniers puissent assurer la transmission synaptique et les comportements sous-jacents.