Principaux résultats

“Comment l’activation des récepteurs astrocytaires par les substances cannabinoïdes peut-elle directement moduler le métabolisme du glucose et éventuellement réguler les réponses comportementales ?”

Pour répondre à cette question, les chercheurs ont eu recours à différents types de souris mâles. On distingue 4 groupes :
-  les souris wild-type (WT), donc le groupe contrôle;
-  les souris CB₁-KO, dont le gène codant pour tous les récepteurs CB₁ a été supprimé;
- les souris GFAP-CB₁-WT, dont on regarde uniquement les récepteurs CB₁ présents sur des cellules exprimant la protéine acide fibrillaire gliale (GFAP), filament retrouvé surtout au niveau des astrocytes;
-  les souris GFAP-CB₁-KO, dont les récepteurs CB₁ au niveau des astrocytes ont été supprimés.

Dans le but de montrer le rôle spécifique des récepteurs mtCB₁, les astrocytes du groupe de souris CB₁-KO ont été, dans un second temps, transfecté avec un plasmide afin d’exprimer des récepteurs CB₁ fonctionnels sauvages, ou des récepteurs CB₁-DN22 (récepteur CB1 fonctionnel qui ne s'exprime pas sur les mitochondries).

Aussi, plusieurs ligands ont été testés durant cette étude. Les agonistes ou antagonistes utilisés sont perméables ou non à la cellule. Ainsi, les ligands perméables (HU210, agoniste ; AM251, antagoniste) ont la possibilité d’entrer dans la cellule et de rejoindre les récepteurs mitochondriaux, ce qui n’est pas le cas des ligands non-perméables (HU210-biotine, agoniste ; Haemopressin, antagoniste).

L’activation des récepteurs astrocytaires mtCB1 régule les processus bioénergétiques mitochondriaux.

    Il apparait d’abord que les récepteurs mtCB1 sont davantage présents sur les mitochondries astrocytaires que sur les mitochondries neuronales (Figure 1). Des astrocytes de souris provenant de l’hippocampe et du cortex préfrontal ont été mis en culture pendant 24h avec du THC, agoniste des récepteurs CB1. On remarque alors une réduction de l’activité du complexe I de la chaîne respiratoire mitochondriale (Figure 2). Plus précisément, le THC n’a pas d’effet sur le complexe I de cette chaîne en l’absence de récepteur astrocytaires CB₁ (Figure 2 « Empty ») ; la présence du récepteur astrocytaire CB₁ fonctionnel est nécessaire pour que le THC module l’activité du complexe I (Figure 2 « WT CB₁ ») ; cette modulation par le THC nécessite la présence du récepteur astrocytaire CB₁ au niveau mitochondrial (Figure 2 « DN22-CB₁ »).

    Cette réduction de l’activité du complexe I de la chaîne passe par une altération de plusieurs sous-unités de ce complexe : 

●        Une diminution de NDUFS1 et NDUFV2 (Ubiquinone oxydoréductase 1 et ubiquinone déshydrogénase 2), sous-unités S1 et V2 du module-N du complexe I. Rappelons que ce module-N est responsable de la liaison et l’oxydation du NADH(H+), produit de la glycolyse impliqué dans le bon fonctionnement de la chaîne respiratoire. 

●        Une réduction de la phosphorylation de la sous-unité NDUFS4 (Ubiquinone oxydoréductase 4) du complexe 1, qui détermine la stabilité et l’assemblage du module-N du complexe I (Figure 3). 

    Comme le module-N est déstabilisé, le taux de mROS (espèces réactives à l’oxygène) qu’il produit, est à son tour réduit (Figure 4). Enfin, on observe une réduction de l’expression de HIF-1 (Facteur 1 Inductible à l’Hypoxie) facteur de transcription dont le rôle est d’adapter le métabolisme de la cellule en fonction du taux de mROS.

La diminution du métabolisme du glucose dans les astrocytes altère le fonctionnement neuronal, ce qui modifie les scores d’interaction sociale.

La voie de HIF-1 stimule la glycolyse dans les cellules. Sa réduction est responsable de celle de l’activité glycolytique et de celle de la production de lactate (Figure 5), un des produits de la glycolyse. Le lactate, produit par la glycolyse dans les astrocytes, est un support essentiel pour soutenir l’activité des neurones et leurs fonctions. Il passe des astrocytes aux neurones via les transporteurs monocarboxylate MCT2 notamment. 

La baisse de production glycolytique de lactate dans les neurones entraîne un stress neuronal se traduisant par une augmentation de production de mROS (Figure 6).

Enfin, l’activation des récepteurs CB1 est responsable d’une baisse d’interaction sociale spontanée (Figure 7). 

Finalement, l'activation des récepteurs mtCB1 entrave le métabolisme du glucose et la production de lactate à travers une cascade moléculaire précise, ce qui entraîne une altération des fonctions neuronales et, par conséquent, des réponses comportementales dans les tests d'interaction sociale.